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医学遗传学与疾病研究
(
网络版
), 2012
年
,
第
1
卷
,
第
1
-
5
页
Yixue Yichuanxue Yu Jibing Yanjiu (Online), 2012, Vol.1, 1
-
5
http://mgdr.5th.sophiapublisher.com
2
Leu55
和
Ile62
参与了与
HBx
蛋白的相互作用。
目前研究表明，
HBXIP
是一个多功能的调节蛋
白，可通过不同的分子机制发挥不同的调控作用。
为了将来更好地开发抗乙肝病毒药物，本文综述了
近年来对
HBXIP
蛋白功能研究的最新进展。
1 HBXIP
与
hSuv3p
的相互作用
NTP
依赖的核酸解旋酶
Suv3p
属于
DExH-box
型
RNA
解旋酶
Ski2
家族，首次发现于啤酒酵母
(Saccharomyces cerevisiae)
细胞中，定位于线粒体，
并在线粒体
RNA
中发挥监督作用
(Stepien et al.,
1992)
。
Suv3p
属于蛋白复合物线粒体降解体
(mitochondrial degradosome or MtEXO)
的一个亚基，
有脱氧核糖核酸外切酶活性
(Dziembowski and
Stepien, 2001; Dziembowski et al., 2003; Gagliardi et
al., 2004)
。 研 究 指 出 ， 人 源
hSuv3p (human
ATP-dependent RNA ⁄DNA helicase protein)
呈现一
个核编码的线粒体基因，这是组成型表达基因的典
型特征
(Minczuk et al., 2005a)
。
hSuv3p
有多种底物
的解旋酶活性，且在细胞中具有多种生理作用，包
括维护端粒，
DNA
修复和细胞周期关键点控制
(Shu
et al., 2004)
。
Minczuk
等
(2005b)
利用酵母双杂交系
统从
HeLa
细胞中筛选了多个截短的
hSuv3p
，发现
其
C
端结构域的
136
个氨基酸能够与
HBXIP
结合，
且是主要结合位点，该结合部位与
hSuv3p
酶线粒
体输入和结构稳定性有关，当两者形成复合物时，
其显示出了核胞质定位的特点。
2 HBXIP
对细胞凋亡和增殖的影响
2.1 HBXIP
通过两个途径抑制细胞凋亡
Survivin
基因于
1997
年被发现并鉴定为一种新
的凋亡抑制基因
(Ambrosini et al., 1997)
，是凋亡抑
制蛋白
(inhibitor of apoptosis, IAP)
家庭中最小的成
员。它在胚胎发育时期表达，与中心体复制和有丝
分裂相关
(Deveraux and Reed, 1999)
。
IAP
分子特征
性地存在一个或多个有近
70
个氨基酸组成的杆状
病毒
IAP
重复结构域
(BIR)
。
BIR
结构域在抗细胞凋
亡中起关键性作用
(Bourhis et al., 2007)
，这种作用
主要通过
BIR
功能区和两个
BIR
功能区之间的连接
序列直接与
caspase
家族蛋白结合来进行。
Survivin
只包含一个
BIR
区域，处于其
N
端；另外，与其他
IAP
家族成员不同，其
C
端并不存在一个由
7
个半
胱氨酸和一个组氨酸残基组成的环指结构，而代之
以长的α螺旋无规卷曲
(Bourhis et al., 2007)
。因此，
survivin
需要一个伴侣蛋白发挥其抑制活性，这就
是
HBXIP
。
HBXIP
与
survivin
可通过
HBx
相互作
用形成复合物，并与
pro-caspase-9
结合，阻止它被
凋亡酶激活因子
Apaf-1
招募，抑制线粒体或细胞色
素
c
介导的凋亡途径，从而选择性地抑制
caspase
蛋白酶活性
(Marusawa et al., 2003)
。
HBXIP
在细胞
凋亡中发挥桥梁作用，而单独的
survivin
或
HBXIP
均不能诱发这一效应。
在细胞凋亡的调节机制中，
p27
蛋白是一种细
胞周期依赖性激酶抑制剂。有相关研究结果表明，
p27
蛋白的过表达可能促进某些细胞的凋亡
(
白斌
等
, 2000,
西安医科大学学报
(
中文版
), 21 (6):
609-610, 614; Jin et al., 1997)
。张晓东等
(2005)
人采
用脂质体法对人肝癌细胞
H7402
进行基因转染，研
究结果表明，当瞬时转染
HBx
基因可促进肝癌细胞
H7402
发生凋亡，细胞凋亡发生率明显升高；而当
pcDNA3-hbxip
质粒与
pCMV-hbx
质粒共同进行瞬
时转染时，细胞凋亡发生率有所下降，
p27
的表达
水平发生下调。因此，
HBXIP
蛋白可抑制
HBx
蛋
白介导的凋亡效应。
2.2 HBXIP
通过三个途径促进细胞增殖
细胞的正常生长需要细胞周期中各种调节因
子间相互调控的平衡。这些调节因子主要有：细胞
周期蛋白、
CDK
抑制蛋白
(cyclin dependent kinase
inhibitors, CDKIs)
和细胞周期蛋白依赖性激酶
(cyclin dependent kinases, CDKs)
，还有
p27
和
CIP/KIP
家族周期蛋白依赖性激酶抑制剂
(CDKI)
等
成员
(Wikman and Kettunen, 2006; Grossel and Hinds,
2006)
。其中细胞周期蛋白是细胞周期的正调节因
子，其表达的异常是导致肿瘤恶性转变并侵袭生长
转移的重要因素
(Pines, 1995)
。
p21
和
p27
属于细胞
周期负调控因子
(CKIs) KIP1
家族的成员。
Wang
等
(2007)
对乳腺癌
MCF-7
细胞、肝癌
H7402
细胞和正
常肝细胞
L-O2
稳定转染
pcDNA3-hbxip
后，发现
HBXIP
过表达能上调细胞周期蛋白
D1
、细胞周期
蛋白
E
表达和下调
p21
、
p27
表达的作用，进而调
控细胞由
G1
期进入
S
期，从而促进细胞增殖
(
王凤
泽等
, 2007a)
。
众所周知，端粒酶激活在原发性肝癌
(primary
hepatocarcinoma)
的发生中与病毒感染有着密切关
系，端粒酶的激活也被认为是促进肿瘤细胞增殖的
关键步骤，其关键亚基
-
人端粒酶逆转录酶
(human