基本HTML版本
医学遗传学与疾病研究
(
网络版
), 2012
年
,
第
1
卷
,
第
2
篇
,
第
6
-
14
页
Yixue Yichuanxue Yu Jibing Yanjiu (Online), 2012, Vol.1, No.2, 6
-
14
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9
表
2
人类
GJB2
结构域保守度与突变位点分布频率
Table 2 The degrees of conservation of human GJB2 protein domains and the distribution frequencies of GJB2 mutation sites
区号
Number
范围
Range
结构域
Domain
类型
Type
保守度
(%)
Degrees of Conservation (%)
突变位点分布频率
(%)
Frequency (%)
1
1~20
NT
ND
85.00
25.0
2
21~40
M1
TD
90.91
22.7
3
41~75
E1
ND
100.00
22.9
4
76~98
M2
TD
95.65
47.8
5
99~131
CL
ND
78.79
27.3
6
132~154
M3
TD
95.65
21.7
7
155~192
E2
ND
89.47
28.9
8
193~215
M4
TD
91.30
26.1
9
216~226
CT
ND
54.55
0.0
注
: ND
表示非跨膜区
; TD
表示跨膜区
Note: ND: The non-transmembrane domain; TD: The transmembrane domain
图
3
人类
GJB2
蛋白三维结构
Figure 3 The three-dimensional structure of human GJB2 protein
号为
2
、
3
、
4
、
5
、
6
、
15
、
16
和
17
的
8
个物种
(
图
4)
。将比对得分较低的西部爪蛙
(score=73)
的
GJB2
三维结构与人类的进行空间比对，发现两者在第
109
至
125
氨基酸残基段存在空间结构的差异
(
图
5)
。进而，将人类与其余物种的
109~125
区段分别
进行了结构比对，发现物种编号为
2
、
3
、
4
、
5
、
6
、
9
、
10
、
11
、
15
、
16
及
17
的三维结构与人类的几乎
完全重叠，而编号为
7
、
8
、
12
、
13
和
14
的三维结
构在
109~125
残基段与人类存在差异
(
图
6)
。分析
发现，编号为
4
、
5
、
6
、
9
、
10
、
11
仅在第
113
位或
第
123
位存在差异，编号
7
、
8
、
13
、
14
在
113
和
123
位同时存在差异，编号
12
仅在
123
位有差异，
但其与人类亲缘关系较远
(
图
7)
。所以，推测当人类
GJB2
序列的
113
位和
123
位同时发生变化时，其
序列
109-125
段对应的空间结构将有可能发生改
变。因此，人类
GJB2
序列第
113
和
123
位点可能
是“空间结构保守位点”。
由于
109~125
区段位于
99~131
非跨膜区域内，
其保守度
(78.79%)
相比其他区域较低
(
除
1
号非保守
区
)
，在本文将该区域定义为“
2
号非保守区”。
1.5
人类
GJB2
基因错义突变分析
从
CRG (Center for Genomic Regulation)
数据库
中获得
GJB2
基因的
77
种与
NSHL
相关的致病性错
义突变位点信息，其中包括
60
种常染色体隐性遗
传错义突变，
8
种常染色体显性遗传错义突变和
9
种
功能尚未明确的致病性错义突变
(
表
3)
。这些突变共
涉及了
60
个氨基酸位点，其中
90% (54/60)
为保守
性位点。从各区域的分布频率可知
(
表
2)
，突变位点
多数集中在区
4 (47.8%)
，
1
号非保守区的突变位点
分布频率极低
(0%)
，
2
号非保守区较低
(29.4%)
。因
此，可以推测新的致病性错义突变位点出现在
M2
结构域的概率较高，出现在
CT
结构域的概率较低。
此外，在上述两个空间结构保守位点均出现了错义
突变
(S113R
和
T123N)
，有研究表明，
S113R
突变
使
GJB2
不能诱导同型连接通道的形成
(Mart
í
nez et
al., 2009)
，影响了其膜通道转运功能，生物信息学
预测结果也证实该位点的突变将改变
GJB2
蛋白的
三维结构。
图
4
人类与其余物种两两比对结果
Figure 4 The alignment scores between human and any other species